这些药物易导致抑郁
TIME:2018-09-18 16:37:05
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早在上世纪50年代,人们就已经发现,降压药利血平可显著升高抑郁风险——该药可直接且不可逆地抑制囊泡单胺转运体,致使游离态5-HT、NE、DA无法转运至突触前神经末梢,进而容易被酶降解。

 

此后,有关物质所致心境障碍(SIMD)及药源性抑郁的报告越来越多,既包括一些臭名昭著的成瘾性物质,也包括一些重要的临床用药,甚至是非处方药。

 

 

  一、药源性抑郁概述    

 

识别药源性抑郁十分重要:一方面,抑郁障碍的诊断存在排除标准,即抑郁症状并不能更好地由某种躯体疾病或药物所解释;从诊断优先级的角度出发,药源性抑郁的等级高于原发性抑郁障碍;另一方面,药源性与原发性抑郁障碍的处理原则显著不同,有效识别药源性抑郁有助于及早减轻患者的痛苦,并减少潜在的抗抑郁药副作用负担。

 

面对存在抑郁症状的门诊及住院患者,须常规回顾其当前用药情况。诊断药源性抑郁时,其症状须发生于药物使用、中毒或戒断的背景下;患者只需存在部分核心症状(如显著的心境低落和/或兴趣减退)即可诊断,无需「凑够」抑郁障碍的全部诊断标准。

 

尽管老年人用药往往更多,对药物副作用及药物相互作用也较为敏感,但目前尚无证据证明,这一群体发生药源性抑郁的风险高于年轻人。事实上,药源性抑郁真正的高危人群是那些容易罹患原发性抑郁障碍的个体,高危因素也与原发性抑郁障碍类似,如抑郁障碍家族史。另外,既往曾罹患原发性抑郁的个体也更容易发生药源性抑郁。

 

 

  二、需要小心的药物  

 

SIMD的病因学假说包括色氨酸耗竭、儿茶酚胺耗竭及下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴功能改变等。事实上,任何可通过血脑屏障的药物,不局限于精神科药物(如第一代抗精神病药),均有诱发抑郁的理论潜力。其中,很多药物拥有不止一例个案报告,甚至拥有来自大型研究的证据。

 

以下基于证据强度,将非精神科药物诱发抑郁的风险分为以下三档:

 

(一)高危:与抑郁相关且证据确凿

 

高质量研究证据及大量临床实践经验显示,以下药物与抑郁相关,且个别患者的症状可能相当严重,甚至出现自杀观念及行为。临床中面对使用这些药物的患者,务必警惕药源性抑郁的可能。

 

1. 干扰素-α

 

临床工作中,干扰素(IFN-α)导致抑郁的情况相当常见;多项随机对照研究及前瞻性队列研究也证实,该药与抑郁关系密切。尽管大部分研究并未将药源性抑郁作为主要研究终点,但受试者出现抑郁的比例实在太高(20%-45%),甚至每两名患者中就有一名出现抑郁症状,而丙型肝炎患者及既往有精神障碍(尤其是抑郁)病史者风险更高。

 

不同类型的IFN-α导致抑郁的具体情况也有所不同。一项纳入96名患者的前瞻性研究显示,IFN-α n1导致抑郁的风险更高,IFN-α n3风险最低,而使用IFN-α 2b的患者抑郁最重,出现自杀观念的风险最高。早期证据显示,IFN-β也可能与抑郁有关,但此后开展的大规模随机对照研究并不支持两者的相关性。

 

2. 糖皮质激素

 

两项大规模meta分析显示,糖皮质激素诱发精神科异常反应的风险从6%(严重反应,如精神病性发作及显著的躁狂或抑郁)到23%(中等程度的反应)不等。糖皮质激素短期治疗中,最常见的精神症状是欣快及轻躁狂,长期治疗中则是抑郁症状。糖皮质激素的剂量似乎与药源性抑郁的发生率有关,剂量越高发生率越高,但剂量与抑郁持续时长及严重度似乎并不相关。

 

值得注意的是,三环类抗抑郁药(TCAs)可能加重糖皮质激素所致精神症状,而SSRIs、锂盐、拉莫三嗪及奥氮平似乎可有效治疗此类精神症状。

 

3. 洋地黄/地高辛

 

多项研究显示,心内科用药洋地黄及地高辛与抑郁显著相关。例如,使用地高辛的患者可能出现一系列精神科副作用,抑郁仅仅是其中一种。

 

4. 抗癫痫药

 

两项大规模流行病学研究及一项大规模meta分析显示,使用抗癫痫药物的患者自杀风险显著升高,尤其是既往曾罹患抑郁的患者。

 

(二)中危:证据较弱或存在冲突

 

以下药物诱发抑郁的可能性曾受到关注,且相关研究的证据等级高于个案报告;但总体而言,这些研究证据相对较弱或存在冲突,有待进一步澄清。实际临床工作中,当抑郁患者使用以下药物时,也应警惕药源性抑郁的可能,并通过有针对性的询问(如时间先后顺序、近期药物有无调整、停药后症状有无变化等)加以排除:

 

1. 镇静助眠药

 

两项非随机研究显示,此类药物与抑郁显著相关。当前主流指南普遍推荐,将失眠认知行为治疗(CBT-I)作为慢性失眠障碍的一线治疗。

 

2. β-受体阻滞剂

 

此类药物是否与抑郁相关仍存在争议;一个焦点在于,很多医师误将该药常见的副作用之一——疲乏视为抑郁的表现。早年研究显示,亲脂性及穿越血脑屏障能力较强的普萘洛尔可能与抑郁存在相关性,但总体而言并无定论。

 

3. 组胺H2受体阻滞剂

 

如雷尼替丁。相关个案报告较多,但研究结果不一致。一项小规模随机对照研究显示,雷尼替丁组抑郁评分反而更低。

 

4. 促性腺激素释放激素类似物(GnRH-a)

 

治疗子宫内膜异位症时,此类药物可能导致重性抑郁发作,而联用舍曲林似乎可以降低这一风险。

 

5. HMG-CoA还原酶抑制剂

 

尤其是辛伐他汀。一项观察性研究显示,辛伐他汀处方后出现抗抑郁药处方的概率异常高,而其他同类药物则无此现象;然而,还有一些相关研究得到的是阴性结果。

 

6. 氟桂利嗪

 

多项对照研究报告了该药与非正式评估下的抑郁的相关性。抑郁症状多出现于治疗后1周内,但程度不重,往往不需要特殊干预,甚至无需停药。

 

7. 植入型孕酮释放避孕工具

 

近期一项大型研究显示,调整混杂因素后,相比于从未使用过激素避孕者,目前及近期使用激素避孕者的自杀未遂风险升高97%,自杀死亡风险升高208%。

 

此类药物还包括非那雄胺、异维A酸、甲基多巴、钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等。患者在使用其中一些药物时,发生抑郁的风险并不低,但此时往往难以厘清原发病(如帕金森病)在抑郁发病中的角色。

 

此外,抗生素也可导致一系列神经精神副作用;但与糖皮质激素类似,此类药物在短期应用时多表现为意识混乱、谵妄、幻觉、激越等,导致抑郁的风险相对较低。

 

不可不防:抗生素的神经精神副作用

 

(三)低危

 

拥有零星个案报告的药物。其中一些个案报告存在混杂因素,另一些则可能与个体的体质特异性有关。

 

 

  三、处理原则  

 

首先,患者宣教有助于减轻患者的心理负担。

 

若症状不重,继续观察并随访;多数情况下,药源性心境症状常可自行缓解。若患者抑郁症状显著,病情允许时立即停用问题药物,不允许停药时尝试换用同类其他药物,无其他替代治疗时考虑降低剂量或缩短治疗时长,并加强看护。经过上述处理后,若心境症状在4周内无缓解,则考虑其他病因导致心境症状的可能,如控制不佳的躯体疾病。

 

若患者出现自杀观念、杀人观念、严重的功能损害及无法自理时,应及时入院治疗。

 

用药方面,指南推荐使用SSRIs治疗干扰素-α相关抑郁。很多医师建议,针对既往有抑郁病史、目前需要干扰素-α治疗的患者,可预防性地使用SSRIs。对于既往有心境症状史、当前需要类固醇治疗的患者,预防性地使用抗精神病药或可减少严重精神副作用的发生。

 

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